在人类基因组的“暗物质”中发现自闭症风险因素

作者:芜湖虞编 来源:网络整理 点击数: 发布时间:2018年12月16日

Stephan Sanders,BMBS, 博士,该研究的通讯作者。



利用最先进的统计模型分析来自近2000个家庭的自闭症儿童的数据,一个多研究所的研究小组在非编码DNA序列中发现了成千上万的罕见突变,并评估这些是否会导致自闭症谱系障碍。

该研究于12月14日发表在“ 科学 ”杂志上,是迄今为止自闭症全基因组测序的最大研究。它包括1,902个家庭,包括亲生父母,患有自闭症的孩子和未受影响的兄弟姐妹。   

代表卡内基梅隆大学,加州旧金山分校,匹兹堡大学医学院,马萨诸塞州综合医院,哈佛医学院和布罗德研究所的科学家领导了该研究小组。

该研究是12月14日发布的13项研究中的一项,作为第一轮结果的一部分,该研究结果来自国家心理健康研究所的PsychENCODE联盟 - 一项旨在破译非编码DNA的全国性研究工作,通常被称为'黑暗人类基因组的问题,导致自闭症,双相情感障碍和精神分裂症等精神疾病。

在过去的十年中,科学家通过研究所谓的“从头”突变,发现了与自闭症相关的数十种基因 - 这些基因在儿童身上发现了新的变异,而不是父母。迄今为止,在蛋白质编码基因中发现了与自闭症相关的大多数从头突变。事实证明,科学家们更难以识别基因组非编码区域的自闭症相关突变。

“蛋白质编码基因显然在自闭症等人类疾病中起着重要作用,但它们的表达受到'非编码'基因组的调控,该基因组覆盖了剩余的98.5%的基因组,并且仍然有点神秘,”卡内基梅隆大学的凯瑟琳·罗德博士说。 ,通讯作者和UPMC统计与生命科学教授。“因为基因组包含30亿个核苷酸,确定非编码基因组的哪些部分在突变时会增加自闭症的风险,就像在大海捞针中寻找针一样具有挑战性。”

通过使用新的生物信息学框架,研究人员能够将搜索从数十亿个核苷酸压缩到数万个可能导致自闭症的功能类别。使用这些类别,他们使用机器学习工具建立统计模型,以预测研究中一部分家庭的自闭症风险。然后,他们将该模型应用于一组独立的家族,并成功预测了非编码基因组中的风险模式。

尽管在基因组的许多非编码区域发现了罕见的从头突变,但最强的信号来自启动子 - 控制基因转录的非编码DNA序列。这些赋予风险的启动子通常远离其控制下的基因。还发现它们在物种间基本上是保守的,这表明在这些启动子中可能出现的任何罕见突变更可能破坏正常的生物学。

斯蒂芬桑德斯的照片
Stephan Sanders,BMBS, 博士,该研究的通讯作者。
“多年来,科学家们一直在使用全基因组研究来寻找能够带来疾病风险的常见变种。我们的小组现在专注于创建一个能够找到与人类疾病相关的罕见,高影响变异的计算框架,查看基因组中所有非编码区域,“ Stephan Sanders博士,BMBS博士,相应作者和教授精神病学在加州大学旧金山分校威尔研究所神经科学和研究所的人类遗传学。

该团队的研究结果对未来对模型生物(如老鼠)的研究具有实际意义,因为人们试图转向针对自闭症的基因知识疗法。但研究非编码基因组的价值远远超出了自闭症。

“我们对基因组的元素特别感兴趣,这些元素可以调节基因转录的时间,地点和程度。理解这种非编码序列可以提供对各种人类疾病的见解,“匹兹堡大学医学院通讯作者兼精神病学教授Bernie Devlin博士说。

“我们正在研究人类疾病中非编码调控变异的知识,而这个团队开发的新方法将推动向更大更全面的研究迈出重要一步,”Michael Talkowski博士说。马萨诸塞州综合医院,哈佛医学院和布罗德研究所,也曾担任该研究的通讯作者。

该论文的主要作者是加州大学圣地亚哥分校威尔神经科学研究所的Joon-Yong An博士和Donna Werling博士,以及CMU统计和数据科学系的Kevin Lin和Lingxue Zhu博士。

美国国立卫生研究院,西蒙斯基金会自闭症研究计划和布罗德研究所的斯坦利精神病研究中心为这项研究提供了资金。

作者:论文的其他作者包括Shan Dong,博士,Grace B. Schwartz,Claudia Dastmalchi,Jeanselle Dea,Clif Duhn,Michael C. Gilson,Lindsay Liang,Eirene Markenscoff-Papadimitriou,博士,Nadav Ahituv,博士,Young Shin Kim,医学博士,博士,John L. Rubenstein医学博士,博士,Matthew W. State医学博士,博士和A. Jeremy Willsey,加州大学旧金山分校博士; Harrison Brand,博士,公共卫生硕士,Harold Z. Wang,赵雪芳,博士,Ryan L. Collins,Benjamin B. Currall,博士,Mark J. Daly,博士,Benjamin M. Neale,博士,马萨诸塞州综合医院,哈佛医学院学校和布罗德研究所; 匹兹堡大学医学院的Lambertus Klei博士; Sirisha Pochareddy,博士,Nenad Sestan,医学博士,耶鲁大学医学院博士; 西奈山伊坎医学院的Joseph D. Buxbaum博士; Hilary Coon,博士,Gabor T. Marth,DSc,犹他大学医学院的Aaron R. Quinlan博士。
(编辑:芜湖教育 老翁)