CRISPR加入了凸起之战,在没有编辑基因组的情况下对抗肥胖症

作者:芜湖虞编 来源:网络整理 点击数: 发布时间:2018年12月16日
一项重要的新研究表明,CRISPR疗法可以在不切割DNA的情况下减少脂肪。在2018年12月13日发表的一篇论文中,加利福尼亚大学旧金山分校的研究人员描述了如何使用经过修改的CRISPR版本来提高某些基因的活性,并预防具有遗传突变的小鼠的严重肥胖,使其易于发生极端体重增加。重要的是,研究人员实现了持久的体重控制,而无需对基因组进行单一编辑。

虽然人类基因组包含个体中每个基因的两个拷贝,一个来自每个亲本,科学家们知道至少有660个基因,其中只有一个拷贝中的突变可以导致疾病,其中一些是毁灭性的。其中一种情况是严重肥胖,新研究的作者将其用作开发治疗这些疾病的新治疗方法的模型。


Nadav Ahituv(右),博士,在他的实验室与博士后Fumitaka Inoue一起工作。
单个拷贝的SIM1或MC4R中的突变- 两个对调节饥饿和饱腹感至关重要的基因 - 是严重肥胖个体中最常见的突变。当这些基因的两个拷贝都起作用时,人们通常能够管理他们的食物摄入量。但突变可能使一个副本失去功能,迫使身体完全依赖单个工作副本,而这个副本本身并不能充分发出饱食信号,使受折磨的个体具有无情的食欲。结果,他们无法控制他们的食物摄入量并最终导致严重肥胖。但是,CRISPR技术的最新进展可能提供解决方案。

“我们认为,如果我们能够增加基因的现有功能拷贝的剂量,我们就可以预防携带这些突变的个体患上许多人类疾病,” 生物工程和治疗科学教授,新的高级作者Nadav Ahituv博士说。研究。“我们能够通过使用在加州大学旧金山分校开发的基于CRISPR的新技术来实现这一目标。”

CRISPRa激活抑制食欲的基因
所讨论的技术是CRISPRa(用于激活)。CRISPR在细胞和分子药理学教授Jonathan Weissman博士的实验室开发,与常规CRISPR的不同之处在于它不会削减基因组。它保留了CRISPR的引导系统,可以编程到特定DNA序列的家中,但用音量控制旋钮代替分子剪。当CRISPRa找到其目标时,它会放大该基因的活性。没有编辑。


认识到其潜力,研究人员创建了CRISPRa系统,该系统靶向调节SIM1或MC4R活性的序列。他们使用病毒传递系统将这些CRISPRa构建体引入小鼠的饥饿控制区域,这些小鼠经基因工程改造后只有一个基因的功能性拷贝。

接受CRISPRa构建体的小鼠比没有接种CRISPRa构建体的小鼠产生更多的SIM1或MC4R。此外,该量与具有这些基因的两个工作拷贝的小鼠通常产生的量相当。最重要的是,增加的剂量足以防止小鼠变得肥胖。

“结果是戏剧性的。那名失踪的一个副本的小鼠SIM1基因收到CRISPRa注射四周的年龄和保持健康的体重像正常小鼠。没有接受CRISPRa注射的小鼠不能停止进食。他们开始在6周龄时体重增加,到10周龄时,他们在常规饮食中严重肥胖“ ,Ahituv实验室研究员兼新研究的主要作者Navneet Matharu博士说。

CRISPRa治疗的小鼠比未治疗的小鼠轻30%至40%。效果也很持久。研究人员对小鼠进行了10个月的监测 - 这是小鼠正常寿命的一小部分 - 并且发现那些接受单一CRISPRa治疗的小鼠在监测期间保持了健康的体重。

“这些结果表明,CRISPRa可以用于提高因缺失拷贝引起的疾病中基因的剂量,为某些形式的肥胖以及数百种其他疾病提供潜在的治疗方法,”Matharu说。

CRISPRa可以克服基因编辑的局限性
研究人员认为,通过使用CRISPR编辑这些小鼠的基因组,他们可以取得类似的结果,但他们认为CRISPRa与标准版基因编辑技术相比具有许多优势。

“出于治疗目的,CRISPRa可能优于常规CRISPR。它解决了与对基因组进行永久性修改相关的许多问题,并且它有可能治疗多种基因编辑不可选择的遗传疾病,“ 维拉M的医学博士,Christian Veisse说。加州大学旧金山分校糖尿病研究的长期主席和该研究的共同作者。

尽管CRISPR靶向特定的DNA序列,但已观察到脱靶效应。对于传统的CRISPR,这可能导致对基因组的无意但永久性的改变,从而产生潜在的有害结果。然而,与CRISPRa相关的脱靶效应不太可能具有破坏性,因为没有进行永久性改变。事实上,这项新研究表明,使用CRISPRa靶向启动子和增强子 - 控制基因何时何地开启的非编码DNA序列 - 似乎可以防止脱靶效应,同时将所需效果限制在感兴趣的特定组织中。

研究人员还指出,CRISPRa可用于治疗其他类型的遗传性疾病。由所谓的微缺失引起的疾病 - 一个反直觉地指的是跨越数百万个核苷酸和多个基因的大染色体区段的丢失 - 目前对于常规CRISPR修复而言太大。在这种情况下,CRISPRa可用于通过增加未受影响的染色体拷贝上的几个基因的活性来补偿缺失。研究人员表示,在基因完全丧失的情况下,CRISPRa可以激活另一个具有相似功能的基因来补偿缺失的基因。

“虽然这项特别的研究主要关注肥胖,但我们相信我们的系统可以应用于只有一个基因的功能性副本导致疾病的任何情况,”Ahituv说。“我们的方法显示出对众多疾病具有巨大的治疗潜力,我们表明,我们可以在不对基因组进行任何编辑的情况下实现这些益处。”

作者:该论文的其他UCSF作者包括Sawitree Rattanasopha,Serena Tamura,Lenka Maliskova,Yi Wang,PhD,Adelaide Bernard,Aaron Hardin,PhD和Walter L. Eckalbar博士。Rattanasopha也隶属于朱拉隆功大学。

资金:该研究得到了国家糖尿病和消化和肾脏疾病研究所的资助1R01DK090382,R01DK106404和R01DK60540-09的支持。由美国国立卫生研究院资助的加州大学旧金山分校营养与肥胖研究中心拨款P30DK098722; 加州大学旧金山分校药学院2017年Mary Anne Koda-Kimble种子创新奖; 国家癌症研究所授予1R01CA197139; 国立精神卫生研究所授予1R01MH109907; 国家儿童和人类发展研究所拨款1P01HD084387; 国家人类基因组研究所授予1UM1HG009408; UCSF催化剂计划; 皇家金禧博士课程拨款PHD / 0071/2554; 美国糖尿病协会导师奖7-12-MN-79; 和国家普通医学科学研究所机构研究和学术职业发展奖K12GM081266。

披露: Ahituv是股权持有人,负责基因监管治疗公司Encoded Therapeutics的科学顾问委员会。Ahituv和Matharu是Enhancer Therapeutics Inc.的联合创始人。

加州大学旧金山分校(UCSF)是一所领先的大学,致力于通过先进的生物医学研究,生命科学和卫生专业的研究生教育以及卓越的患者护理来促进全球健康。它包括牙科,医学,护理和药学等顶级研究生院; 研究生部门,拥有全国知名的基础,生物医学,转化和人口科学课程; 和一个卓越的生物医学研究企业。它还包括  UCSF Health,其中包括三家顶级医院 - 加州大学旧金山分校医学中心和旧金山  和  奥克兰的 UCSF贝尼奥夫儿童医院  - 以及兰利波特精神病医院和诊所,加州大学旧金山分校贝尼奥夫儿童医师和加州大学旧金山分校教师实践。加州大学旧金山分校卫生署与整个湾区的医院和卫生机构有联系。加州大学旧金山分校的教师还在扎克伯格旧金山综合医院和创伤中心以及SF VA医疗中心提供所有医生护理服务。加州大学旧金山分校弗雷斯诺医学教育计划是加州大学旧金山医学院的一个主要分支。

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